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GMP標準
1.4.1 FDA cGMP
FDA cGMP并沒有關(guān)于制藥用水的直接要求,且很少涉及制藥用水的設(shè)計要求。FDA cGMP要求“接觸藥品成分、工藝原料或藥品產(chǎn)品的表面不應(yīng)與物料發(fā)生反應(yīng)、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強度、質(zhì)量或純度。”以下幾點是FDA cGMP對于制藥用水系統(tǒng)的一些默認要求。
① 排放口須滿足空氣阻斷的要求。
② 制藥用水用換熱器須采用防止交叉污染的雙管板式換熱器。
③ 儲罐須安裝呼吸器。
④ 需要有日常維護計劃。
⑤ 需要有清洗和消毒的書面規(guī)程并保有記錄。
⑥ 需要有制藥用水系統(tǒng)標準操作規(guī)程。
在美國,制藥用水泥系統(tǒng)除須滿足FDA cGMP的要求外,同時還需符合政府頒布的其他法律法規(guī)。制藥企業(yè)須根據(jù)《高純度水系統(tǒng)檢查指南》建立合適的質(zhì)量標準。該指南對制藥用水有如下關(guān)鍵性要求:
① 要求死角多。
② 要求注射用水回路的用水點處無過濾器。
③ 多數(shù)注射水分配系統(tǒng)管道材質(zhì)為316L不銹鋼。
④ 換熱器采用雙板設(shè)計或采用壓檢測。
⑤ 要求儲罐采用呼吸器,防止外界污染。
⑥ 管道坡度需符合要求。
⑦ 使用衛(wèi)生級密封泵。
⑧ 靜止保存時24h內(nèi)使用。
⑨ 生產(chǎn)無菌藥品時,后沖洗用水質(zhì)量須達到注射水標準。
⑩ 純蒸汽中不含揮發(fā)性添加物。
1.4.2 歐盟GMP
歐盟GMP規(guī)定:水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標準;水系統(tǒng)的運行不應(yīng)超越其設(shè)計能力;注射用水的生產(chǎn)、儲存與分配方式應(yīng)能防止微生物生長,例如,在70℃以上保溫循環(huán)。
歐盟GMP對制藥用水的要求主要體現(xiàn)在以下3個方面:
① 歐盟GMP強調(diào)制藥用水滿足《歐洲藥典》的相關(guān)要求。
② 歐盟GMP強調(diào)“質(zhì)量源于設(shè)計”,制藥用水的設(shè)計能力需匹配其運行能力。
③ 歐盟GMP強調(diào)“過程控制”的重要性,并明確“防止微生物生長”是制藥用水系統(tǒng)設(shè)計、施工、運行與管理為重要的內(nèi)容。
1.4.3 WHO GMP
2011年10月-14日,在日內(nèi)瓦舉行了“WHO藥典及藥品專家委員會”第46次專家會議中出版發(fā)行的《Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices:Water For Pharmaceutical Use》中,對制藥用水有明確的要求,其主要內(nèi)容包含制藥用水的一般要求、制藥用水的質(zhì)量標準、制藥用水在工藝和劑型中的應(yīng)用、制藥用水的的純化方法、制藥用水的儲存與分配系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)運行的考慮因素、制藥用水系統(tǒng)的其他指導(dǎo)和要求等。具體內(nèi)容如下:
① 制藥用水的一般要求。WHO GMP主要關(guān)注系統(tǒng)能否穩(wěn)定、持續(xù)地生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量的制藥用水;水系統(tǒng)的使用(如預(yù)防性維護計劃)需要QA部門的批準;水系統(tǒng)的水源和制備得到的純化水和注射水的電導(dǎo)率、TQC、微生物、肉毒素和一定的物理屬性(如溫度)須定期得到檢測并被記錄;使用化學(xué)消毒劑的地方,需要證明已被*去除。
② 制藥用水的質(zhì)量標準。WHO GMP主要對飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級別的制藥用水(如分析用水)的質(zhì)量標準進行了明確的描述。
③ 制藥用水在工藝和劑型中的應(yīng)用。WHO GMP明確藥品藥監(jiān)機構(gòu)將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標準和原則,對制藥用水的質(zhì)量要求應(yīng)考慮中間品或終產(chǎn)品的特性,對高純水有明確的說明,同時,純蒸汽的冷凝水水質(zhì)與注射用水質(zhì)量標準一致。
④ 制藥用水的純化、儲存與分配系統(tǒng)。在WHO GMP中明確介紹了飲用水、純化水、高純水和注射用水的純化方法。儲存與分配系統(tǒng)為制藥用水系統(tǒng)中的重要組成部分,因儲存與分配系統(tǒng)無任何純化處理功能,避免儲存與分配系統(tǒng)中制藥用水的水質(zhì)發(fā)生二次污染尤為關(guān)鍵。儲存與分配系統(tǒng)所用的材質(zhì)適合用于任何質(zhì)量的制藥用水并保證不對水質(zhì)產(chǎn)生負面影響。儲存與分配系統(tǒng)需要良好的消毒或殺菌方式,以便有效控制生物負荷。水溫好控制在70-80℃,同時,溫度控制在5-20℃也是認可的。對于純化水和注射用水儲罐,需要安裝呼吸器、壓力監(jiān)控和爆破片,并具備緩沖能力以滿足連續(xù)運行和間歇生產(chǎn)的需求。保持管網(wǎng)系統(tǒng)的湍流狀態(tài)、避免系統(tǒng)出現(xiàn)死角(L<3D)、熱消毒(溫度大于70℃)和化學(xué)試劑消毒(臭氧消毒并于使用前去除)均是控制微生物指標的良好方法。
⑤ 制藥用水系統(tǒng)運行中的考慮因素。需要有效的工廠測試報告(FAT)和現(xiàn)場測試報告(SAT),需要有驗證計劃并遵循設(shè)計確認(DQ)、安裝確認(IQ)原則,性能確認(PQ)采用三階段法進行。
⑥ 制藥用水系統(tǒng)的指導(dǎo)要求。通過在線或離線方法進行水質(zhì)質(zhì)量的檢測,在給定的周期內(nèi)按照既定程序進行系統(tǒng)維護,定期對系統(tǒng)各個部分進行檢查。
1.4.4 中國GMP
中國GMPZ2010版在“第五章 設(shè)備”的第六節(jié)對制藥用水有明確的規(guī)定,具體如下:
“第九十六條 制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途,并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。
第九十七條 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。
第九十八條 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕;儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器;管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。
第九十九條 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán),注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。
百條 應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測,并有相應(yīng)的記錄。
百零一條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒,并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。”
在中國GMP2010版“附錄1 無菌藥品”中,對制藥水細菌內(nèi)內(nèi)毒素的監(jiān)測要求如下:
“第五十條 必要時,應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素,保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄”
與中國GMP1998版相比,中國2010版對制藥用水的要求更加接近歐盟GMP對制藥用水的要求,并采用更科學(xué)的方法來檢測水質(zhì)質(zhì)量,引入電導(dǎo)率和TOC等國外流行的檢測指標。同時,中國GMP2010版采用“過程分析技術(shù)”理念,強調(diào)純化水、注射用水的制備、儲存與分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物滋生,取消了對水溫的強制約束;另外,中國GMP2010版建議采用便于趨勢分析的方法保存數(shù)據(jù),如制藥用水的電導(dǎo)率、TOC、溫度和微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)等,強調(diào)自動化控制與記錄等方法的重要性,強調(diào)文件系統(tǒng)和整個系統(tǒng)的可追溯性。于此同時,國家標準《GB50193-2013醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》與《藥品GMP實施指南(2010版)水系統(tǒng)》等標準也為中國制藥用水系統(tǒng)的設(shè)計、建造、調(diào)試、驗證與維護提供了技術(shù)參考與法規(guī)建議。
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